Websites using четырех as a keyword

Совместное представительство в Санкт-Петербурге четырех финских городов: Хельсинки, Тампере, Котки и Лахти. Помощь стартапам и предпринимателям, инвестирующим в Финляндии.

Путешествия по прекрасной Франции достопримечательности, культура, обычаи, шоппинг, отзывы, советы

Надежный эвакуатор для авто в Орле и Орловской области. Эвакуация транспорта до четырех тонн, круглосуточно. Адекватные цены на услуги эвакуатора в Орле, телефон для заказа эвакуатора на сайте.

Каталог Время Перемен способен вместить в себя более четырех тысяч сайтов и является связующим звеном для общественных организаций, бизнес сообществ и соотечественников, живущих по всему миру. На сайте Время Перемен запрещается разжигать межнациональную, и религиозную вражду.

чемоданы на колесах, чемоданы на 2 колесах, чемоданы на двух колесах,чемоданы на 4 колесах, чемоданы на четырех колесах, детские чемоданы, сумки на колесах, кейс-пилоты, рюкзаки təkərli çamadanlar, iki təkərli çamadanlar, 2 təkərli çamadanlar, dörd təkərli çamadanlar, 4 təkərli çamadanlar, uşaq çamadanları, təkərli sumkalar, keys-pilotlar, rükzaklar

Исламский образовательный портал - Ищущий знания.

Енотовиль это дом для четырех ручных енотов, крошек с которыми можно поиграть, пообщаться, сфотографироваться и отдохнуть от городской суеты.

Список свободных доменов .ru из четырех букв

Головоломки Судоку в четырех уровней сложности. Тренируйте мозг с судоку. Печать судоку.

Производственная группа компаний B.I.Service осуществляет организацию грузоперевозок; состоит из четырех региональных компаний: B.I.Service Srl (Верона, Италия), Наше дело (Минск, Беларусь), Би-Сервис Логистик (Москва, Россия), Би-Сервис Азия (Алматы, Казахстан).

Сайт, посвященный аниме и манге

Пластиковые окна, цены. Акции и скидки, адреса офисов продаж. Изготовление от четырех дней. Бесплатная доставка по Москве и Московской области.

Маленькие котята и большие собаки, Милый котенок качается на стуле, JoeAlter Shave & A Haircut v9.0.45 MAYA 2014-2016 Win/Mac/Linux, Скотт Келби. Цифровая фотография в четырех томах

Дорогие друзья! Для индивидуального обучения вам предлагается курс, состоящий из четырех занятий два раза в неделю по 2 часа. Такой курс предполагает наше

История и описание двадцати четырех наиболее популярных мировых гитарных брендов (Fender, Gibson, Ibanez, ESP и пр.), фотогалерея, именные/ подписные модели

Сравнивайте от двух до четырех карт разных эпох и масштабов одновременно, отмечайте понравившиеся места и маршруты и планируйте путешествия.

Бесплатная браузерная онлайн стратегия My Lands. Вам предстоит выбрать за какой из четырех народов сражаться! Клановые войны, торговля, загадочные руины древних ждут Вас!

Приветствуем Вас на сайте 25 роддома. Государственное учреждение здравоохранения г. Москвы Родильный дом № 25 Управления здравоохранения Юго-западного административного округа - один из старейших родильных домов района и города (ведение беременности, ведение родов). В настоящее время Родильный дом № 25 - это медицинское учреждение охраны материнства и детства, объединяющий стационар на 155 коек с палатой реанимации и интенсивной терапии для новорожденных детей на 3 койки, женскую консультацию обслуживающую 96,5 тыс. населения и дневной стационар на 8 коек. В Родильном доме № 25 принимается порядка четырех тыс. родов в год.

Выбирайте одну из четырех рас защитников Федерации Кафернель и сражайтесь за будущее родных земель.

Книги для детей, Книги для мальчиков, Книги для девочек, Что почитать ребенку, Познавательные книги для детей

«Hearts of Four» – шоурум женской одежды в Москве, известный не только московским fashion-girls, но и стильным девушкам всей страны!

Бесплатная браузерная онлайн стратегия My Lands. Вам предстоит выбрать за какой из четырех народов сражаться! Клановые войны, торговля, загадочные руины древних ждут Вас!

Инструмент металлорежущий, мерительный. Оснастка для фрезерных станков, УДГ и токарные патроны. Сверло, метчик, плашка, фреза, долбяк, развертка, зенковка, зенковки, нож для фрез, гребенка, пила сегментная Геллера, сегмент к пиле Геллера. Технологическая оснастка: клейма буквенные, клейма цифровые, универсальная делительная головка УДГ, патроны, сверлильный, токарный, конус, Морзе, полотно машинное, втулка переходная, центр, вращения, упорный, упорные

Недорогие и качественные чемоданы на колесах, напрямую от производителей. Мужские и женские сумки и аксессуары из натуральной кожи. Последние коллекции 2016 г. с бесплатной доставкой по Москве и России | интернет-магазин КУПИ-ЧЕМОДАН.РУ

Сайт посвящен детям и их родителям. Интересный статьи о развитии, воспитании, здоровье, питании, играх. И ещё много интересного для детей и их родителей!

Описание основных четырех направлений в дизайне, по которым работает дизайн студия. Интерьер, ландшафт, аква дизайн, декорирование.

Эту Национальную Идею представляет России Леонид. Леонид является потомком четырех ветвей хранителей Вед. Используя собственные аналитические способности, и с помощью знаний, полученных от четырех ветвей хранителей Вед, он расшифровал древнейшее учение, которое называется «Древо Жизни». Веды

Продажа, монтаж, обслуживание систем видеонаблюдения. Лучшие цены в регионе! Быстрая установка! Все оборудование в наличии .

Магазин МедиалПрокатПермь специализируется на продаже, а так же на прокате (аренде) медицинской техники и оборудования. У нас всегда в наличии: - Детские весы (весы в прокат, продажа) - Фотолампа (для лечения желтушки новорожденных). Средства для реабилитации: - Костыли (подмышечные, подлокотные) - Трости (трости опорные, трости трех и четырех опорные, трости опорные цветные) - Ходунки (без колесиков, ходунки – роллаторы ( на колесиках). - Кресла-каталки (инвалидные коляски) - Кровати для лежачих больных, медицинские кровати ( механические и электрические). - Противопролежневые матрацы ( трубчатый, ячеистый с компрессором) - Противопролежневые, ортопедические подушки. - Противопролежневые валики под ноги. - Кресла-туалеты, насадки на унитаз. - Поручни, пандусы для инвалидов. - Подголовники для фиксации положения больного. - насадки для костылей. Медицинское оборудование: - Кислородный концентратор. - Отсасыватель хирургический. - Кислородные подушки - фанендоскопы, стетоскопы - облучатели-рециркуляторы ( для дома, офиса, косметологических, стоматологических, прививочных кабинетов, салонов красоты, детских садов, фитнесс-центров) Средства по уходу за больными: - Одноразовые пеленки - Подгузники для взрослых - Косметика, моющие средства по уходу за лежачими больными. Медицинская техника для дома: - увлажнители воздуха - дарсонвали - магинты (алмаг 01,02) - магнитеры (полюс 2Д, МАГ, мастер) - Дюна Т- аппарат фототерапии. - Унилор-01 - Солнышко (АМнп-01) - Фея - нейбулайзеры (ингаляторы) - солевые лампы, солевые подсвечники - тонометры (механические, с речевым адаптером) - синяя лампа - кварцы для дома («солнышко, ОУФК-01, 09) Компрессионный трикотаж: - Бандажи (дородовые, послеоперационные, компрессионные) - бандажи для фиксации голеностопного сустава - бандажи для фиксации коленного сустава - чулки компрессионные до колена, до бедра. - тесты на определение наркотических веществ - алкотестеры - дезинфицирущие средства - одноразовые халаты, пеленки, бахилы. - емкости для анализов.

Предприимчивый народ, эти женщины! Никогда б не подумал, что буду в свете финансовых махинаций с «РБК Money» рассказывать про четырех почтенных дам: Тухтату,

ГТРК «Чувашия» — государственная телевизионная и радиовещательная компания, работающая на четырех каналах: «Радио России», «Радио Маяк», телеканал «Россия 1», телеканал «Россия 24».

Купить на официальном сайте Стройное тело с точеными формами желает иметь большинство. Но не каждый человек в своих стремлениях получает желаемое. Иногда ему требуется дополнительная помощь вспомогательного средства, которое ускорит обмен веществ и тонизирующим образом скажется на мышечной системе. И именно таким является комплекс Energy Slim от компании NL International. Все продукты, вошедшие в эту линейку, являются абсолютно безопасными и безвредными, которые при этом способны влиять на аппетит и на процесс сжигания накопленных жиров. Программа для похудения под названием Энерджи Слим рассчитана на интенсивное и естественное снижение веса. Происходит это благодаря стимулированию обменных процессов. Где купить Энерджи Слим? Официальный сайт Приобретать программу похудения и питания, которая называется Энерджи Слим, следует на сайте производителя. Только там можно будет купить оригинальную продукцию, которая прошла необходимую сертификацию и отличается высоким качеством. Пройдя по ссылке на официальный сайт НЛ Интернешнл, там нужно будет зарегистрироваться и комплекс Energy Slim добавить к себе в корзину. Затем оформляется заказ, и покупатель выбирает приемлемую для него форму доставки. И после этого остается только ждать получения своих вспомогательных продуктов питания из набора Энерджи Слим, которые помогут легко и эффективно обрести стройность фигуры. Как принимать Энерджи Слим для интенсивного похудения Тщательно разработанная, инновационная программа похудения, называющаяся Energy Slim, представлена несколькими препаратами, которые отлично дополняют и существенно усиливают действия остальных. Применение комплекса не вызывает никаких сложностей. Уже с первых дней использования Энерджи Слим начнет стимулировать обмен веществ и запускать процессы внутреннего сжигания накопленных жировых отложений. При этом программа похудения, созданная лучшими специалистами, Energy Slim, помогает контролировать повышенный аппетит, тем самым вырабатывая правильную привычку пищевого поведения. В итоге организм естественным образом и без стресса начинает избавляться от лишнего веса. Тело обретает красивые и стройные изгибы легко и без соблюдения строгих диет. Схема приема уникальной и безопасной программы похудения Энерджи Слим состоит из четырех этапов и рассчитана на 25 суток: Первый этап. Начинать худеть с Energy Slim надо с приема средства Драйнэффект. Оно способствует выведению из организма избыточной жидкости и токсичных веществ, снимает отеки, уменьшает объемы массивных бедер и талии. При этом полностью очищается кишечник, почки с печенью, а организм человека приходит в тонус. Дренирующий напиток из программы похудения Энерджи Слим полностью состоит из растительных экстрактов. Это мята перечная, лемонграсс, опунция и ревень, белый чай. Выпущен напиток в форме стиков. Они перед самим употреблением легко растворяются в чуть теплой воде. Второй этап. Затем из набора Energy Slim подключается прием препарата Фудконтрол. Это средство прекрасно контролирует аппетит, устраняет сильное чувство голода и легко обеспечивает ощущение сытости до пяти часов. Достигается это за счет воздействия на основные рецепторы организма. В итоге мужчина или женщина начинают в течение дня потреблять меньше калорий, не испытывая при этом никакого дискомфорта. Активными компонентами средства из набора Energy Slim являются вытяжки полезных фруктов, экстракты растений и конжаковая камедь. Препарат программы Энерджи Диет также выпущен в форме стиков, содержимое которых просто растворяется в воде. В итоге получается напиток, помогающий худеть. Третий этап программы похудения Energy Slim подразумевает под собой прием препарата Метаболик. Он существенно ускоряет основной обмен и помогает все поступающие калории перерабатывать в энергию, не давая им возможности откладываться на проблемных местах. Состав натуральный, как и во всем наборе Энерджи Слим. В нем можно найти зеленый кофе и белый чай, кайенский перец и имбирь, витамины. Выпускается в капсулах, которые легко запиваются водой. Завершающий четвертый этап состоит из приема капсул Бодишейп, тоже входящих в программу похудения Энерджи Слим. Они помогают худеть красиво, формируя идеальную фигуру и подтягивая дряблую кожу. Благодаря своим компонентам такое средство поддерживает мышцы в тонусе, блокирует отложение жировых запасов и снижает тягу к сладким продуктам. За счет всего этого полученный результат закрепляется на длительный период. Принимать программу похудения Energy Slim надо по следующей схеме: С 1-го по 5-ый день происходит «пробуждение» организма. Препарат DrainEffect пьется дважды в день за полчаса до основного приема пищи (завтрак и обед). С 6-го по 10-ый день программы Энерджи Диет начинается управление аппетитом, что помогает легко худеть еще быстрее. Остается прием Драйнэффекта и к нему подключается FoodControl, который пьется за 40 минут до дневной и вечерней трапезы. В период с 11 по 15 день будет происходить разгон метаболизма. Для этого к Фудконтролу из программы похудения Energy Slim добавляется прием Metabolic. Препарат нужно пить по одной капсуле в день после обеденной трапезы. На 16-ый по 20-ый день благодаря комплексу Energy Slim происходит формирование силуэта. Сохраняется прием Метаболика (но он уже употребляется дважды в сутки после дневного приема пищи и полдника) и добавляется препарат Bodyshape. Его капсулы по две штуке принимаются днем и вечером после еды. С 21-го по 25-ый день закрепляется результат программы похудения Энерджи Слим. Принимается только Бодишейп по схеме предыдущего этапа. Серьезных противопоказаний к приему продуктов из программы похудения Energy Slim нет. В редких случаях может возникать индивидуальная непереносимость применяемых компонентов. Также женщинам в период беременности и грудного кормления стоит повременить с использованием потрясающего комплекса Энерджи Слим. Его можно заказать потом, чтобы легко похудеть и восстановить свою фигуру после рождения ребенка. Программа похудения 25 дней Худей Легко Energy Slim + Энерджи Диет Для тех, кому нужен действительно ощутимый эффект похудения, можно программу Energy Slim сочетать с продуктом Энерджи Диет. Его питательные коктейли и супы являются прекрасными заменителями пищи, имеющими сбалансированный состав. Все эти блюда обладают потрясающим вкусом и помогают обретение стройности сделать как можно приятнее и легче. Коктейли, дополняющие набор Энерджи Слим, выпущены в виде порошка, одну мерную ложку которого нужно засыпать в шейкер и залить молоком (достаточно 200 мл и лучше брать с жирностью 1,5 %), после чего хорошенько взбить. В итоге получается ароматный напиток, который усиленно будет бороться с ненужными килограммами наряду с программой Energy Slim. Если же речь идет о продукции Энерджи Диет Смарт, то она уже предварительно расфасована по отдельным пакетикам, пользоваться которыми тоже не составит труда. Коктейли и супы, вошедшие в программу похудения Энерджи Слим, могут легко заменить полноценный полдник или перекус. Они снабжают организм витаминами и минералами, которые необходимы для функционирования всей внутренней системы. А остальные компоненты программы Energy Slim активизируют обмен веществ и запускают внутреннее сжигание жировых отложений. Человек не только легко и естественно худеет, он больше не думает постоянно о еде, проще относится к сладким и вредным продуктам, перестает систематически переедать в течение всего дня. И все это достигается благодаря программе похудения Energy Slim, к которой добавляется продукт Энерджи Диет. Реальные отзывы и результаты с фото до и после «Добрый день! Я на себе испробовала программу похудения, которая называется Энерджи Слим. Я могу с полной уверенностью утверждать, что она работает. Понравилась понятная инструкция по применению, где все было описано подробно и схематично. Приятно удивила и цена на весь комплекс. Поход к личному диетологу обойдется намного дороже. Всем советую худеть с Energy Slim! Анастасия, 32 года» «Меня зовут Степан и мне 46 лет. Я работаю дальнобойщиком и из-за специфики своей профессии столкнулся с большим количеством лишнего веса, почувствовал себя плохо и врач сказал мне худеть. По совету друга попробовал способ похудения с комплексом Energy Slim. Благодаря такой системе я не только сбросил до 15 кг, но и научился правильно питаться. Теперь я наизусть знаю список разрешенных продуктов и продолжаю дальше худеть с набором Энерджи Слим» «До беременности и родов я могла похвастаться красивой и худенькой фигурой. Муж всегда с восхищением смотрел на меня. Но после появления ребенка мое тело начало предательски меняться. И, несмотря на то, что во время грудного кормления мне удалось похудеть на несколько килограммов, вес был далек от идеала. Диеты не помогали, и тогда я стала искать альтернативные методы обретения стройности. Прочитав отзывы худеющих женщин, я открыла для себя программу похудения Энерджи Слим, которая способствует оздоровлению и обретению красивых изгибов. Очень понравилось действие всех препаратов, вошедших состав набора Energy Slim. Екатерина, Санкт-Петербург» «Здравствуйте! Не могу не поделиться своим индивидуальным опытом похудения по программе Energy Slim. Первым я попробовала средство Drain и, удостоверившись, что нет никакого вреда, стала пить и другие средства из этого набора. Понравилось очищающее действие набора Энерджи Слим и эффект дренажа. Вес легко ушел, кожа подтянулась, а рекомендованное меню стало для меня теперь спасением. Важно, что подкожный жир стал уходить с самых проблемных мест, несмотря на то, что в моем возрасте худеть намного сложнее. Теперь я и своей подруге посоветовала пройти курс с программой похудения Энерджи Слим. Галина Антоновна, 54 года» «Всем здравствуйте! Всегда была немного пышкой, но сильно из-за этого не переживала и худеть не собиралась. Однако когда я пошла на новую работу, мне захотелось соответствовать своим коллегам, которые были, словно на подбор и все имели стройную фигуру. Сесть на диету мне было сложно, поэтому я решила худеть легко при помощи набора Energy Slim. Они не вызывают побочных эффектов и их стоимость меня устроила. Но, главное, что спустя 25 дней мое тело стало совершенно другим. Теперь от поклонников нет отбоя, а все вокруг говорят комплименты по поводу моей фигуры. И все это благодаря Энерджи Слим. Диана, 27 лет» «Эффективность программы похудения Энерджи Слим я проверил на себе. Я не был слишком толстым, но у меня был живот, от которого хотелось избавиться. При этом я начал заниматься спортом и желал улучшить свои результаты. И продукты этой программы мне помогли в этом. Принимать их было легко. На официальном сайте можно найти таблицу использования всех препаратов. И там же можно ознакомиться с благодарственными отзывами тех, кто уже успел распрощаться с килограммами посредством программы похудения Energy Slim. Леонид, Москва» «Скажу честно, в результативность программы похудения Energy Slim я верила с трудом. Но любопытство победило, плюс желание быстро и легко сбросить весь лишний вес тоже взяло верх. Важно, что программа похудения и очищения Энерджи Слим имеет сертификат, подтверждающий высокое качество всех используемых добавок. Пить препараты было просто, а худеть легко и даже приятно. Первый результат я заметила уже спустя неделю использования. Начала прорисовываться талия, а бедра стали уменьшаться в объемах. Инна, 47 лет» «Меня зовут Александр. Когда я женился, и супруга стала баловать меня вкусной и домашней кухней, мой вес начал расти. Сначала я не придавал этому значению. Но потом, когда мне стало тяжело подниматься по лестнице, я решился взяться за себя и свое тело. Пошел в спортивный зал и приобрел себе программу похудения, называющуюся Energy Slim. За полный курс мне удалось похудеть на 13 килограмм. И это очень хороший результат. Добиться такого же эффекта с помощью диеты я точно не смог бы. Важно и то, что я научился легко контролировать свой аппетит, за счет чего худеть получалось без срывов и набегов на холодильник. Спасибо Энерджи Слим!»

Мы находимся в СПб и оформляем свадьбы и торжественные мероприятия уже более четырех лет. Для нас важно - создавать уникальные мероприятия, повествующие о паре и их отношениях.

«Народный пластик» - торгово-производственная компания, деятельностью которой является производство системы оконных и дверных профилей под торговой маркой «Novotex», стеновых панелей, подоконников ПВХ и прочих сопутствующих товаров.

Продажа, монтаж, обслуживание систем видеонаблюдения. Лучшие цены в регионе! Быстрая установка! Все оборудование в наличии .

Забронируйте квартиру в одном из четырех домов первой очереди застройки микрорайона «Яркая Жизнь». Всего в проекте микрорайона – 25 домов.

Фрезы для ЧПУ станков - граверы, одно-, двух-заходные, трех-заходные и четырех-заходные фрезы, кукуруза, V-образные концевые фрезы, фрезы DJTOL (диджейтул)

    Отель Альфа в Москве Один из четырех отелей комплекса «Измайлово» под названием «Альфа» расположен недалеко от центра Москвы. Гостиница

Канцер можно категоризировать в две группы: канцер, частота которого увеличивается с возрастом, и канцер, следующий из ошибок в процессе развития млекопитающих. Первая группа связана с ДНК репликацией и накоплением генетических мутаций, которые наблюдаются в процессе пролиферации онтогенетически приобретенных стволовых клеток, инициирующих и поддерживающих ткани и органы. Эти мутации, которые являются результатом ошибок репликации ДНК и также экологических инсультов, делятся на две категории; мутации, которые инициируют канцерогенез, и геном-дестабилизирующие мутации, которые способствуют анеуплоидии через избыточную геномную дупликацию и хроматидную миссегрегацию. Повышенная геномная нестабильность приводит к ускоренной клональной эволюции, приводящей к появлению более агрессивных клонов с повышенной лекарственной резистентности. Вторая группа раковых заболеваний, называемых герминативными опухолями, является результатом ошибочной локализации плюрипотентных стволовых клеток во время раннего развития. Во время нормального развития плюрипотентные стволовые клетки, появляющиеся у ранних эмбрионов, приводят к зарождению всех клеточных линий у эмбрионов и взрослых, но в случае их перемещения в эктопические области, они продуцируют опухоли. Примечательно, что плюрипотентные стволовые клетки, как и многие раковые клетки, зависят от протеина геминин (Geminin) для предотвращения избыточной репликации ДНК от инициирования повреждение ДНК-зависимого апоптоза. Эта связь между контролем репликации ДНК во время раннего развития и герминативными опухолями показывает, что геминин является потенциальной химиотерапевтической мишенью в эрадикации раковых прогениторных клеток. КАНЦЕР Что такое канцер? Термин «рак»  описывает опухоли и другие формы аномального роста ткани (неоплазия). В целом, рак обладает 10 признаками: самодостаточность в ростовых сигналах, нечувствительность к антиростовым сигналам, уклонение от апоптоза, неограниченная пролиферация, устойчивый ангиогенез, инвазия в окружающие ткани и метастазы в отдаленные области, использование аномальных метаболических путей для генерации энергии (например, гипотеза Варбурга), уклонение от иммунной системы, нестабильность генома и хроническое воспаление. Таким образом, раковые клетки отличаются от нормальных клеток в их способности пролиферировать в условиях, невозможных для нормальных клеток, а также мигрировать и инициировать рост в новых локализациях. Какова вероятность развития рака? Рак занимает второе место после болезней сердца как ведущая причина смерти в США и во всем мире. На долю рака приходится 68% всех смертей от неинфекционных заболеваний во всем мире и 23% всех смертей в США. В 2016 году у около 1/200 человек будет диагностирован раком; около 35% умрут от болезни (Centers for Disease Control). Рак можно разделить на три группы по возрасту . После половой зрелости заболеваемость раком экспоненциально возрастает с возрастом, так что около 1% мужчин и женщин переносят рак к 60-летнему возрасту (рис. 1A). Таким образом, большинство типов рака - это болезнь старения, за который ответственны, главным образом, накопление генетических мутаций и хромосомных аберраций, хотя другие процессы, связанные со старением, также могут вносить вклад. Например, аккумуляция стареющих клеток и высокое воспаление, по-видимому, способствуют началу и росту рака. Однако частота определенных онкозаболеваний ингибируется с возрастом (рис. 1В). Старение сосудов и снижение уровней гормона роста, по-видимому, редуцируют инициирование и рост рака. Частота рака щитовидной железы, шейки матки и матки постоянна примерно в 30 лет, а частота тонзиллярного рака в основном ограничена людьми в возрасте около 60 лет. Однако наиболее яркими являются герминативные опухоли, которые наблюдаются прежде всего у новорожденных, подростков и молодых людей. Частота тестикулярного рака, например, достигает пика в возрасте около 35 лет, когда он встречается у примерно 0,01% мужчин (рис. 1С). Рисунок 1. Инцидент различных типов канцера - функция возраста. Частота рака на 100 000 человек как функция возраста населения Соединенных Штатов за 10-летний период 1999-2009 годов . Данные для мужчин и женщин объединены, за исключением указанных случаев. (A) Возраст-зависимые раковые заболевания представлены раком желудка, толстой кишки, легкого, молочной железы (женщины), предстательной железы, мочевого пузыря, головного мозга, лимфом, лейкозов и меланомы; (B) Возраст-ингибируемые раковые заболевания представлены раком миндалин (фиолетовый), щитовидной железы (светло-зеленый), шейки матки и матки (темно-зеленый); (C) Герминативные неоплазии представлены раком яичка. Каковы истоки рака? Есть две гипотезы о происхождении канцера человека. Первая, рак - следствие генетических мутаций, которые или наследуются, или приобретаются вследствие ошибок в ДНК репликации и средовых нарушений . Эта теория объясняет корреляцию между старением и риском развития рака . Вторая теория состоит в том, что рак следует из раковых стволовых клеток (CSC), которые сохраняют способность бесконечно пролиферировать без потери их способность инициировать бесконтрольный рост, ведущий к раку . Все раковые клетки могут размножаться в условиях,  невозможных для нормальных клеток, но только CSC могут инициировать опухоль de novo. Окончательное доказательство существования CSC было впервые сообщено для лейкемии , а затем распространено на солидные опухоли. Эти две теории не являются взаимоисключающими, поскольку CSC могут возникать во время развития млекопитающих путем накопления генетических мутаций. Альтернативно, CSC могут представлять активацию покоящихся стволовых клеток, которые пробуждаются в чужеродной среде (в эктопическом локусе) и отвечают на пролиферативные и миграторные сигналы, для ответа на которые они были не запрограммированы. Внутренние против внешних факторов риска Хорошо известно, что частота рака среди различных тканей и органов распределяется неравномерно как во времени, так и в пространстве; в некоторых типах тканей рак человека развивается в миллионы раз чаще, чем других типах тканей. Непонятно, что вклад врожденных рисков для развития конкретного рака в течение жизни, например, случайных мутаций, которые происходят во время пролиферации стволовых клеток, против вклада внешних рисков, таких как вирусы, химические канцерогены и радиация. Путем математического анализа Томасетти и Фогельштейн (Tomasetti and Vogelstein) пришли к выводу, что риск развития рака на протяжении всей жизни сильно коррелирует с общим числом делений нормальных самообновляющихся клеток, поддерживающих гомеостаз ткани . Эти тканевые прогениторные клетки должны образовываться из тканеспецифических стволовых клеток, продуцируемых во время эмбрионального развития. Прижизненный риск развития рака в течение жизни был рассчитан против числа делений стволовых клеток в 31 типе тканей, для которых были количественно оценены стволовые клетки (рисунок 2). Результаты показали резкую корреляцию между этими двумя параметрами на пять порядков. Более того, они показали, что рак с известными наследственными факторами риска чаще встречается в некоторых тканях, чем в других. Например, мутации гена семейного аденоматозного полипоза (Familial Adenomatous Polyposis Coli) в 30 раз более вероятно вызывали колоректальный рак, чем рак двенадцатиперстной кишки, по-видимому, вследствие того, что толстому кишечнику требуется ~ 150-кратное количество делений стволовых клеток, чем двенадцатиперстной кишке. Напротив, внешние факторы риска, такие как курение, вирус гепатита С или папилломавирус человека, значительно повышают риск развития рака в легких, печени и головы/шеи соответственно. Например, у курящх людей в 18 раз чаще развивается рак легких. Эти результаты показывают, что только 30% вариаций риска рака среди тканей объясняются факторами окружающей среды или наследственными предрасположенностями. Большинство типов рака являются результатом случайных мутаций, возникающих при репликации ДНК в нормальных стволовых клетках, необходимых в процессах развития и поддержания тканей. Рисунок 2. Различия в риске развития рака среди разных тканей можно объяснить общим числом делений стволовых клеток в этих тканях . Общее число делений клеток в течение среднего времени жизни человека, умноженное на количество стволовых клеток в ткани (ось х), было нанесено против прижизненного риска развития рака этого типа ткани (ось y) для 31 типа тканей, в которых было определено количественно стволовых клеток. Только на 9 из 31 канцера значительно повлияли на внешние факторы (например, курение (желтый)). Наследственные факторы риска встречались чаще в определенных тканях (например, мутации FAP гена (зеленый)). Сокращениями являются остеосаркома (OS), семейный аденоматозный полипоз (FAP), вирус гепатита С (HCV), папилломавирус человека (HPV), хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL) и острый миелоидный лейкемий (AML). Ву (Wu) и коллеги пришли к выводу, что корреляция между делением стволовых клеток и риском рака не проводит различия между внутренними и внешними факторами . Они пришли к выводу, что скорости мутаций, вызванных внутренними факторами, не могут объяснить наблюдаемые риски рака и что от 70% до 90% распространенных видов рака вызваны внешними факторами. Для решения этой головоломки, Чжу (Zhu) и его коллеги картировали частоту рака в различных органах новорожденных и взрослых мышей . Их стратегия заключалась в том, чтобы обойти необходимость учитывать внешние факторы, сопоставляя судьбу стволовых клеток, которые уже содержали онкогенные факторы риска, тем самым выявляя только роль канцерных драйверных мутаций, вместе с количеством делений стволовых клеток, которые наблюдались в каждом органе с течением времени. Их результаты показали, что риск развития рака у человека в значительной степени связан с прижизненной генеративной способностью мутантных клеток (рис. 3). Если стволовая клетка находилась в состоянии покоя, она не вызывала рака, независимо от наличия или отсутствия онкогенных мутаций. Если стволовые клетки подвергались множественным генерациям, частота рака в значительной степени зависела от количества делений стволовых клеток, а также от наличия онкогенной драйверной мутации. Это соотношение было истинным в присутствии множественных генотипов и независимо от стадии развития, сильно поддерживая представление о том, что частота пролиферации стволовых клеток диктует риск развития рака среди органов, как это было предложено Томасетти и Фогельштейном. Рисунок 3. Генерирующая способность стволовых клеток органа детерминирует прижизненный риск развития канцера в этом органе . Кроме того, внешние факторы специфично конвергируют на стволовые клетки с индукцией мутаций и/или повреждением тканей, что провоцирует пролиферативную репарацию. Ткань-специфическая восприимчивость стволовых клеток к индуцированным мутациям и их врожденная или повреждение-индуцированная пролиферативная способность создает «идеальный шторм», который в конечном итоге определяет риск возникновения рака в органах. Тем не менее внешние факторы, такие как повреждение тканей, могут играть ведущую роль. Онкогенные мутации, которые были введены в стволовые клетки нормальной печени взрослых, были недостаточными для индуцирования опухолей, поскольку эти клетки находились в покое. Однако, когда частичная гепатэктомия индуцировала клеточную пролиферацию, и трансформированные стволовые клетки продуцировали рак. Таким образом, канцерогенные свойства определенных внешних факторов могут быть связаны исключительно с индукцией ими локального повреждения тканей и активации восстановления клеток, тем самым ускоряя клеточную пролиферацию, которая способствует трансформации клеток. В этой модели риск рака органов определяется сочетанием факторов: врожденной пролиферативной способностью популяции стволовых клеток, инцидента локального повреждения тканей, вызывающего клеточную пролиферацию, и восприимчивости этих клеток к мутациям, которые могут трансформировать их в канцер. Клональная эволюция канцера За редким исключением спонтанные опухоли происходят от единичной клетки. Тем не менее, во время клинического диагноза большинство опухолей человека демонстрируют поразительную гетерогенность, такую как экспрессия рецепторов клеточной поверхности, пролиферация и ангиогенез, для которых имеются убедительные доказательства сосуществования генетически дивергентных клонов раковых клеток в опухолях . Такая гетерогенность опухоли может быть идентифицирована различиями в морфологии клеток, геномной ДНК и профилях экспрессии генов, которые позволяют классифицировать опухоли в подтипы. В «модели клональной эволюции» типы мутаций будут меняться по мере развития рака, так что отдельные раковые клетки станут более трансформированными и агрессивными. Фактически, ДНК секвенирование у онкобольных подтвердило последующее и независимое накопление генетических мутаций при метастазировании исходной опухоли . Филогенетический анализ мутаций в отдельных метастатических очаах, предполагает разветвленную ветвистую эволюцию опухоли с 63-69% всех соматических мутаций, которые не обнаруживаются в каждой опухолевой области . ДНК РЕПЛИКАЦИЯ И КАНЦЕР Главная директива, которая управляет циклом митотического деления клеток, состоит в том, что ядерный геном дублируется только один раз, когда клетка делится . Надежные нормативные сети обычно ограничивают репликацию ядерной ДНК одним полным дублированием генома каждое деление (рис. 4). Сборка и активация протеинов репликации в селективных областях вдоль ядерной ДНК ограничивается M→G1 и G1→S транзитом, соответственно. Источник разрешения активно предотвращается в течение S и ранней M-фазы, и механизмы действуют во время фазы G2 через цитокинез, чтобы гарантировать, что каждая дочерняя клетка получает одно ядро с двумя полными наборами хромосом. Рисунок 4. Цикл митотического деления клеток млекопитающих состоит из пяти фаз. В течение G1-фазы клетка увеличивается в размерах и разрешает начало своей репликации путем сборки предрепликационных комплексов в процессе подготовки к репликации ядерной ДНК (называемой «лицензирование начала»). S-фаза начинается, когда лицензированные начала репликации далее упорядочиваются в прединициирующие комплексы, которые активируются двумя отдельными протеинкиназами для инициирования двунаправленной репликации ДНК. G2-фаза представляет собой короткий период времени между окончанием репликации ядерной ДНК и началом митоза (называемой М-фазой). Митоз - это разделение гомологичных пар хромосом в два идентичных ядра, каждый содержащий 2N ДНК. Цитокинез - это разделение бинуклеатной клетки на две клетки. Для гарантии, что дочерние клетки получают одну и только одну копию генома, разрешение начала ограничивается M→G1 тразитом, а активация начала ограничивается S-фазой. Исключения из этого правила являются редкими, и те, которые действительно происходят, регулируются в целях продукции окончательно дифференцированных, жизнеспособных, непролиферирующих клеток путем мейоза, неудавшегося цитокинеза, эндомитоза или эндорепликации (бокс 1). BOX 1. Онтогенетически регулируемые изменения в плоидности Мейоз - После репликации ДНК следуют два раунда митотического деления клеток в отсутствие репликации ядерной ДНК с генерацией четырех клеток, каждая из которых имеет половину числа хромосом в качестве исходной родительской клетки. Гаплоидные зародышевые клетки (сперматозоиды и ооциты) возникают через диплоидные зародышевые клетки, подвергающиеся мейозу. Неудавшийся цитокинез - Миокардиоциты и гепатоциты являются результатом неудавшегося цитокинеза, который продуцирует двуядерную тетраплоидную клетку (одна клетка с двумя ядрами, каждая с содержанием 2N ДНК) . Бинуклеатные тетраплоидные клетки могут завершить успешный клеточный цикл плюс митоз, генерируя одноядерные тетраплоидные клетки, где каждое ядро - 4N. Повторение этих событий объясняет редкие октоплоидные и гексадекаплоидные клетки. Продолжение дописываю